Rapamycine: la molécule de l'île de Pâques

L’histoire commence en 1972 avec un échantillon de sol de Rapa Nui, l’île de Pâques. Des chercheurs en isolèrent une bactérie qui produisait une substance à effet antifongique. Elle fut nommée d’après le lieu de sa découverte: rapamycine. Comme antimycosique, elle valait peu; en revanche, il s’avéra qu’elle atténuait le système immunitaire, et c’est ainsi que la substance arriva sur le marché à la fin des années nonante comme immunosuppresseur après transplantation rénale.

L’histoire aurait pu s’arrêter là. Au lieu de quoi la recherche fondamentale découvrit sur quoi agissait réellement la molécule et nomma la protéine cible d’après elle: mTOR, mechanistic target of rapamycin. mTOR est le capteur central de nutriments de la cellule. Il signale si des acides aminés, de l’énergie et des signaux de croissance sont présents, et bascule alors la cellule en mode croissance et synthèse protéique. S’il est inhibé, la cellule bascule dans le mode inverse: autophagie, recyclage, réparation. Exactement l’état que déclenchent aussi la restriction calorique et le jeûne, ces interventions qui, depuis les années trente, sont les seules à prolonger de manière fiable la vie des animaux de laboratoire.

S’il y a jamais eu un candidat pharmacologique pour le vieillissement lui-même, c’est bien celui-là.

Les données murines sont exceptionnelles

En 2009, l’Interventions Testing Program de l’Institut national américain du vieillissement publia dans Nature un résultat qui changea la recherche sur le vieillissement. Des souris génétiquement hétérogènes recevant de la rapamycine dans leur nourriture dès l’âge de 600 jours vécurent significativement plus longtemps. Rapporté à l’homme, ce moment de départ correspond à une soixantaine d’années. L’effet est donc survenu alors que la moitié de la vie était déjà passée.

Vint ensuite la courbe dose-effet. Dans l’étude de suivi de 2014, la durée de vie médiane augmenta à la dose la plus élevée testée de 23 pour cent chez les mâles et de 26 pour cent chez les femelles, et la durée de vie maximale s’accrut également. D’autres travaux montrèrent qu’une administration même limitée dans le temps agit: trois mois de traitement chez des souris âgées, plus rien ensuite, et la courbe de survie se déplace tout de même.

L’Interventions Testing Program teste en parallèle dans trois instituts selon un protocole commun. Ce type de réplication multiple indépendante est rare dans la recherche sur le vieillissement. La rapamycine l’a réussie, et à plusieurs reprises. C’est pourquoi elle reste aujourd’hui, parmi les chercheurs en géroscience, la substance de référence à laquelle tout le reste doit se mesurer.

Ce qui a réellement été mesuré chez l’être humain

Le premier résultat humain sérieux vint en 2014 d’un groupe autour de Joan Mannick. Des volontaires âgés reçurent pendant six semaines un dérivé de la rapamycine à faible dose, puis la vaccination antigrippale fut administrée. La réponse en anticorps s’améliora d’environ vingt pour cent. Ce n’est pas une prolongation de la vie, mais c’est une mesure directe sur l’un des marqueurs de vieillissement les plus fiables qui soient: le déclin de la réponse immunitaire adaptative. Un travail de suivi trouva moins d’infections respiratoires.

L’étude la plus importante à ce jour chez des adultes en bonne santé est PEARL, une investigation décentralisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, sur 48 semaines. 114 participants reçurent chaque semaine cinq ou dix milligrammes d’une rapamycine préparée en magistrale, ou un placebo. Les résultats méritent une lecture attentive, car ils sont régulièrement cités de manière trop optimiste dans le milieu de la longévité.

Le critère d’évaluation principal, la réduction du tissu adipeux viscéral, ne fut pas atteint. La sécurité fut sans particularité: les événements indésirables survinrent avec une fréquence comparable dans tous les groupes et les valeurs de laboratoire restèrent dans la norme. Parmi les critères secondaires, les femmes du groupe à dix milligrammes présentèrent une augmentation significative de la masse maigre, en moyenne environ cinq pour cent après 48 semaines, ainsi que moins de douleurs et de meilleurs scores aux questionnaires de qualité de vie. Les hommes de ce groupe gagnèrent en moyenne un bon pour cent de contenu minéral osseux.

La dose utilisée mérite d’être mentionnée. Les auteurs convertissent leurs cinq et dix milligrammes de la préparation magistrale en environ 1,4 respectivement 2,9 milligrammes de rapamycine du commerce par semaine. C’est une fraction de ce que reçoivent quotidiennement les personnes transplantées. L’hypothèse sous-jacente: une inhibition partielle et intermittente de mTORC1 déclenche les programmes de réparation sans produire l’immunosuppression qui apparaît sous dose pleine chronique.

Le chien comme témoin décisif

L’étude en cours peut-être la plus importante ne concerne ni les souris ni les humains. Dans le cadre du Dog Aging Project, TRIAD constitue le premier examen rigoureux d’une intervention pharmacologique contre le vieillissement biologique avec la durée de vie comme critère d’évaluation, réalisé hors laboratoire chez quelque espèce que ce soit. Sont prévus 580 chiens d’au moins sept ans et d’au moins vingt kilogrammes, un an de rapamycine ou de placebo, puis deux ans d’observation. Le projet est financé notamment par une subvention de sept millions de dollars des National Institutes of Health; la fin est prévue pour novembre 2029.

Le chien est l’étape intermédiaire idéale. Il vit dans nos foyers, partage notre environnement, développe des maladies de l’âge comparables et meurt assez tôt pour que l’on assiste au résultat. Des travaux préliminaires du même projet suggèrent qu’une rapamycine à faible dose améliore la fonction cardiaque des chiens âgés.

Ce qui se passe aux États-Unis

La rapamycine est un générique, elle est autorisée et les médecins peuvent aux États-Unis prescrire hors indication. C’est exactement ce qui se produit. Des prestataires de télémédecine et des cabinets spécialisés en longévité prescrivent des faibles doses hebdomadaires à des personnes en bonne santé; le groupe PEARL avait auparavant mené une enquête auprès de 333 utilisatrices et utilisateurs. Il existe donc une pratique d’utilisation réelle, portant sur plusieurs milliers de personnes, qui devance largement l’évidence.

Et ici, la précision s’impose, car dans ce milieu circule une image intenable: celle d’utilisateurs paraissant plusieurs décennies plus jeunes. Il n’existe aucune donnée contrôlée à ce sujet. Ce qui existe, ce sont des autodéclarations, des photos avant-après et des enquêtes sans groupe témoin. Dans la seule étude randomisée à long terme chez des personnes en bonne santé, même le critère d’évaluation principal n’a pas bougé.

Ce qui compte dans le conseil

Pour l’officine, ce n’est plus un thème exotique, car la question arrive. Elle vient d’une clientèle qui écoute des podcasts, commande à l’étranger ou cherche un deuxième avis.

En Suisse, le sirolimus est autorisé pour des indications de médecine de transplantation. Toute utilisation à des fins de prévention du vieillissement est hors indication, soumise à ordonnance, non remboursée et se déroule en dehors de toute recommandation. Ce n’est pas un jugement, mais le point de départ de chaque entretien.

Trois points sont surtout pharmacologiquement pertinents. Premièrement, les interactions: la rapamycine est métabolisée via le CYP3A4 et la glycoprotéine P; en conséquence, les antifongiques azolés, les macrolides, certains antagonistes calciques, le pamplemousse et, à l’inverse, les inducteurs enzymatiques comme le millepertuis influencent considérablement les taux. Deuxièmement, les effets connus de la médecine de transplantation, qui proviennent d’un dosage plein chronique: immunosuppression, hyperlipidémie, hyperglycémie, aphtes et retard de cicatrisation. Savoir s’ils restent pertinents sous faible dose hebdomadaire est précisément la question ouverte; la présomption est que non, la preuve manque. Troisièmement, les conséquences pratiques: vaccins vivants, opérations planifiées et infections sont des situations dans lesquelles une telle automédication doit être connue du médecin.

Et il y a ensuite le point qu’il ne faut pas relativiser: il n’existe aucune donnée à long terme sur l’utilisation chez des personnes en bonne santé sur des décennies. L’observation contrôlée la plus longue a duré 48 semaines.

Pourquoi l’enthousiasme est malgré tout justifié

On peut lire ce texte comme une douche froide. Ce serait un malentendu.

La recherche sur le vieillissement a vécu pendant des décennies de candidats qui fonctionnaient chez les vers et disparaissaient ensuite. La rapamycine est la grande exception. Elle agit chez la levure, les vers, les mouches et les mammifères, elle agit dans des laboratoires indépendants suivant un protocole commun, elle agit chez des animaux âgés, elle agit de manière intermittente, et son point d’attaque moléculaire est l’une des voies de signalisation les mieux comprises de la biologie cellulaire. Chez l’être humain, il existe une démonstration randomisée nette qu’une substance apparentée inverse partiellement une faiblesse immunitaire liée à l’âge. Et dans quelques années, une étude portant sur près de six cents chiens montrera si cela se transpose à un mammifère qui partage notre canapé.

Ce n’est pas rien. C’est la tentative la plus prometteuse à ce jour d’aborder le vieillissement lui-même comme un processus traitable, plutôt qu’une maladie de l’âge après l’autre.

Ce qui manque, ce n’est pas l’idée. Ce qui manque, ce sont les années. Et la seule attitude sérieuse à cet égard consiste à: observer avec enthousiasme, conseiller avec attention, et attendre les résultats avant de les anticiper.