Médecine de genre : la moitié de l’évidence

Comment une science a perdu sa moitié

L’histoire commence par une idée protectrice qui a basculé dans son contraire. En 1977, l’autorité américaine du médicament recommandait d’exclure les femmes en âge de procréer des essais cliniques précoces. Le contexte était compréhensible : l’expérience de la thalidomide et du diéthylstilbestrol, le souci de la vie à naître. L’effet ne l’était pas. Pendant plus de deux décennies, la moitié de la population a été tenue à l’écart de la phase du développement du médicament où les doses sont fixées.

Il a fallu attendre le NIH Revitalization Act de 1993 pour que le financement de la recherche américaine soit tenu d’inclure les femmes et les minorités dans les essais cliniques. Ce n’est qu’en 2016 que les NIH ont exigé que le sexe biologique soit également pris en compte comme variable dans la recherche préclinique[9]. Jusque-là, le standard de laboratoire était masculin : souris mâles, rats mâles, lignées cellulaires mâles, parce que les animaux femelles étaient jugés «trop variables».

Ce que cela coûte, la Cour des comptes américaine l’a rendu visible en 2001 dans une enquête encore citée aujourd’hui. Sur dix médicaments soumis à ordonnance retirés du marché américain depuis le début de 1997, huit présentaient un risque sanitaire plus élevé pour les femmes que pour les hommes[1].

Le mécanisme pharmacologique sous-jacent est désormais bien décrit. Une analyse publiée en 2020 a examiné 86 principes actifs autorisés pour lesquels des données pharmacocinétiques différenciées par sexe étaient disponibles. Pour 76 d’entre eux, les femmes atteignaient, à dose égale, des concentrations plasmatiques plus élevées et des temps d’élimination plus longs. Dans 96 pour cent des cas de pharmacocinétique décalée vers le féminin, les effets indésirables survenaient plus fréquemment chez les femmes. La différence ne s’expliquait pas par le poids corporel[2]. En cohérence, les analyses des admissions hospitalières montrent que les femmes développent des effets indésirables médicamenteux environ 1,5 à 1,7 fois plus souvent[3].

Le cas particulier le plus connu est le zolpidem. Les femmes présentent une clairance en moyenne inférieure d’environ 35 pour cent, indépendamment du poids corporel, et conservent donc le matin des taux plus élevés. Huit heures après 10 mg d’une préparation à libération rapide, des concentrations d’au moins 50 ng/ml étaient encore présentes chez 15 pour cent des femmes, mais chez seulement 3 pour cent des hommes. En 2013, la FDA a en conséquence réduit de moitié la dose recommandée pour les femmes[4].

Au-dessus de ce niveau biologique se trouve un second niveau, qu’il ne faut pas confondre avec lui. Le sexe biologique détermine l’équipement enzymatique, la composition corporelle, le statut hormonal et la taille des organes. Le genre social détermine qui consulte, et quand, comment les plaintes sont exposées, comment elles sont entendues et quelle explication est examinée en premier. Les deux agissent ensemble, et les deux sont modifiables. Seulement par des moyens différents.

Et une troisième remarque préliminaire, parce que l’honnêteté l’exige : la médecine de genre produit désormais elle-même des exagérations. L’affirmation populaire selon laquelle les femmes auraient, lors d’un infarctus, «des symptômes tout à fait différents» est, sous cette forme, fausse et potentiellement dangereuse. Là où les données sont claires, elles sont ici nommées clairement. Là où elles ne le sont pas, également.

Infarctus : pas d’autres symptômes, mais plus souvent d’autres

La plus vaste étude à ce sujet provient du registre américain de l’infarctus et porte sur 1 143 513 patientes et patients des années 1994 à 2006. Résultat : 42,0 pour cent des femmes et 30,7 pour cent des hommes se présentaient sans douleur thoracique. La mortalité hospitalière était plus élevée chez les femmes, et l’interaction avec l’âge était déterminante : la différence de mortalité entre femmes et hommes sans douleur thoracique était la plus marquée chez les personnes les plus jeunes et disparaissait avec l’âge croissant[5].

C’est exactement là que se situe la précision nécessaire. Chez les femmes aussi, la douleur thoracique est le symptôme isolé le plus fréquent. La majorité l’éprouve. La différence est relative, non catégorique : les femmes l’ont moins souvent que les hommes, et elles présentent plus fréquemment des plaintes supplémentaires ou associées comme la dyspnée, les nausées et vomissements, des douleurs dorsales, cervicales ou de la mâchoire, des sueurs froides ainsi qu’une fatigue inhabituelle.

Qui en tire le message que les femmes ne présentent pas de douleur thoracique cause du tort : une femme avec une pression rétrosternale classique pourrait alors supposer qu’il ne peut absolument pas s’agir d’un infarctus chez elle. Le bon message est que l’absence de douleur thoracique n’exclut pas un infarctus.

À cela s’ajoutent des différences de physiopathologie. L’infarctus sans sténose coronarienne obstructive ainsi que la dissection coronaire spontanée surviennent nettement plus souvent chez les femmes, en particulier chez les plus jeunes. Tous deux échappent à la conception classique orientée sur la rupture de plaque, et tous deux sont manqués lorsque la coronarographie paraît normale et que les plaintes sont ensuite classées comme fonctionnelles. La société américaine de cardiologie a résumé ces constellations en 2016 dans une prise de position dédiée[8].

AVC et fibrillation auriculaire

Les femmes subissent des accidents vasculaires cérébraux à un âge moyen plus élevé, plus souvent avec une évolution plus sévère et un moins bon résultat fonctionnel. Outre les signes d’alerte classiques apparaissent des présentations non spécifiques, dont la confusion, une altération de la conscience, une faiblesse généralisée ou des céphalées, qui compliquent l’attribution et allongent le délai jusqu’au traitement.

Dans la fibrillation auriculaire, le sexe féminin est un modificateur de risque établi et figure comme tel dans les scores de risque courants. Les femmes atteintes de fibrillation auriculaire ont un risque d’AVC plus élevé et, dans les registres, ont pendant des années été moins souvent anticoagulées conformément aux recommandations. Pour l’officine, cela signifie concrètement : chez une femme en fibrillation auriculaire sans anticoagulation orale, la question vaut la peine d’être posée.

Diabète : l’effet le mieux établi

Nulle part les données ne sont aussi claires qu’ici, et nulle part elles ne sont aussi peu communiquées.

Deux grandes méta-analyses ont quantifié les risques spécifiques au sexe. Les femmes diabétiques ont, par rapport aux hommes diabétiques, un risque relatif de cardiopathie coronarienne incidente supérieur de 44 pour cent ; 64 cohortes totalisant 858 507 personnes et 28 203 événements coronariens ont été analysées[6]. Pour l’AVC, la différence correspondante est de 27 pour cent, sur la base de 64 cohortes totalisant 775 385 personnes[7].

L’interprétation est importante. En chiffres absolus, les hommes conservent des taux d’événements cardiovasculaires plus élevés. Mais le diabète coûte aux femmes une plus grande part de leur protection : il supprime l’avantage relatif dont les femmes bénéficient sur les hommes avant la ménopause. Une femme de 55 ans atteinte de diabète de type 2 n’est pas, sur le plan cardiovasculaire, la patiente à faible risque pour laquelle elle est souvent prise.

Insuffisance cardiaque, poumon et oncologie

Trois autres domaines méritent d’être mentionnés, parce qu’ils sont fréquents au quotidien.

Dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée, les femmes prédominent nettement, tandis que la forme à fraction d’éjection réduite touche plus souvent les hommes. C’est plus qu’une statistique, car les options thérapeutiques diffèrent et la forme préservée a été pendant des décennies écartée comme un «trouble diastolique sans bon traitement». Concrètement, cela signifie : une dyspnée d’effort et des œdèmes chez une femme âgée hypertendue à fonction de pompe normale ne sont pas un feu vert, mais un diagnostic que l’on recherche.

En pneumologie, la bronchopneumopathie chronique obstructive passe toujours pour une maladie d’homme, bien que les femmes réagissent apparemment plus sensiblement à une exposition tabagique comparable et deviennent symptomatiques plus tôt. Le cancer du poumon chez les personnes n’ayant jamais fumé touche lui aussi de façon disproportionnée les femmes. Les deux font que la toux et la dyspnée sont plus tardivement rattachées au poumon chez les femmes.

Et en oncologie apparaissent, dans la tolérance et la toxicité des chimiothérapies, des différences liées au sexe qui ne s’expliquent qu’incomplètement par la surface corporelle comme base de dosage. Là aussi, la base de données est plus mince que l’évidence de l’usage ne le laisse supposer.

Auto-immunité, douleur et la question de l’attribution

Les maladies auto-immunes touchent très majoritairement les femmes ; pour la grande majorité des entités, la proportion de femmes se situe autour de quatre personnes concernées sur cinq. Pour plusieurs de ces maladies, le retard diagnostique est considérable, parce que les symptômes précoces sont non spécifiques : fatigue, douleurs articulaires, troubles de la concentration, plaintes changeantes sans anomalie objectivée.

Pour l’endométriose, les enquêtes européennes rapportent régulièrement un délai de plusieurs années entre les premiers symptômes et le diagnostic. Le mécanisme sous-jacent est remarquablement simple : les règles très douloureuses sont culturellement considérées comme normales, en médecine aussi.

Le schéma de fond est ainsi nommé, et il dépasse le diagnostic isolé. Lorsque des plaintes sont exposées par des femmes sans anomalie objectivée, une explication psychique est plus souvent examinée en premier et une explication somatique plus tard. Chez les hommes, l’ordre tend à être inverse. Ce schéma a été décrit à plusieurs reprises dans la recherche sur la douleur et explique une partie des retards mieux que n’importe quelle biologie.

Ce que cela signifie pour la thérapie médicamenteuse

Les différences pharmacologiques sont concrètes et pertinentes au quotidien.

Les femmes ont en moyenne une proportion de masse grasse plus élevée et un volume de distribution plus petit pour les substances hydrophiles, si bien que les principes actifs lipophiles sont stockés plus longtemps et les hydrophiles plus fortement concentrés. Le débit de filtration glomérulaire est en moyenne plus bas, ce qui concerne les substances à élimination rénale. Pour les cytochromes, il existe des différences propres aux substances, avec une activité du CYP3A4 tendanciellement plus élevée chez les femmes et des rapports inverses pour d’autres isoenzymes.

Cliniquement significative est la repolarisation cardiaque : les femmes ont un intervalle QTc plus long et sont nettement surreprésentées dans les déclarations de torsades de pointes médicamenteuses. Pour les substances allongeant le QT – et il y en a en abondance dans chaque pharmacie – c’est un aspect de sécurité réel, en particulier en combinaison avec des troubles électrolytiques.

Et puis la plus simple de toutes les observations : la dose standard d’une spécialité est le plus souvent une dose, non une fourchette de doses. Une femme de 55 kilos et un homme de 95 kilos reçoivent le même comprimé. Pour la grande majorité des principes actifs, c’est défendable. Pour ceux à marge thérapeutique étroite, c’est une hypothèse qu’il faut connaître.

Le cas de l’acide acétylsalicylique

Aucun exemple ne montre mieux pourquoi une évidence agrégée peut induire en erreur.

Dans la Women’s Health Study, 39 876 femmes initialement en bonne santé, âgées de 45 ans et plus, ont reçu pendant dix ans 100 mg d’acide acétylsalicylique un jour sur deux ou un placebo. Le résultat contredisait ce que l’on attendait des études menées chez les hommes : le taux d’AVC a baissé d’environ 17 pour cent, tandis que le risque d’infarctus et la mortalité cardiovasculaire restaient inchangés[10]. Dans l’étude correspondante menée chez des médecins hommes, c’était exactement l’inverse, avec une baisse du taux d’infarctus et aucun effet sur l’AVC.

Une méta-analyse différenciée par sexe portant sur six études et 95 456 personnes a ensuite confirmé ce schéma[11].

Il n’en faut tirer aucune recommandation, car la prévention primaire par l’acide acétylsalicylique a de toute façon été fortement restreinte depuis. Il faut en tirer une leçon de méthode : si l’on avait analysé les deux populations ensemble, l’effet opposé aurait disparu et une fausse vérité moyenne aurait été présentée aux deux sexes.

Anticoagulation et inhibition plaquettaire

En anticoagulation, deux effets se conjuguent et se renforcent mutuellement.

Premièrement, le sexe féminin est, dans la fibrillation auriculaire, un modificateur de risque établi, repris dans les scores courants. Deuxièmement, les analyses de registres montrent de façon répétée que les femmes sont moins souvent anticoagulées conformément aux recommandations et reçoivent plus souvent une dose réduite d’anticoagulants oraux directs, sans que les critères formels en soient remplis. L’explication évidente est une combinaison de poids corporel plus faible, d’âge plus élevé et de l’hypothèse intuitive mais non étayée selon laquelle les femmes seraient plus exposées aux saignements et auraient donc besoin globalement de moins.

Pour l’officine en découle une question de contrôle très concrète : la dose délivrée correspond-elle à l’âge, au poids et à la fonction rénale, ou a-t-elle été réduite par précaution ? Un sous-dosage injustifié n’est pas la variante sûre ; il augmente le risque d’AVC sans abaisser notablement le risque hémorragique.

Psychotropes

La dépression est diagnostiquée environ deux fois plus souvent chez les femmes que chez les hommes, et les femmes reçoivent en conséquence plus fréquemment des psychotropes. C’est précisément dans ce groupe de substances que les différences pharmacocinétiques liées au sexe sont particulièrement bien documentées : pour de nombreux antidépresseurs et antipsychotiques, les femmes atteignent à dose égale des taux plasmatiques plus élevés et présentent des temps d’élimination plus longs[2].

Trois conséquences sont surtout pertinentes en pratique. Premièrement, la problématique du QT, déjà plus marquée chez les femmes et qui s’additionne aux psychotropes allongeant le QT. Deuxièmement, l’élévation plus forte de la prolactine sous certains antipsychotiques, avec les conséquences correspondantes sur le cycle, la libido et la densité osseuse. Troisièmement, des effets indésirables comme la sédation, la prise de poids et les modifications métaboliques, qui conduisent plus souvent à un arrêt du traitement chez les femmes et qui sont rarement interprétés comme une surexposition, mais souvent comme un défaut d’adhésion.

La question de savoir si une dose mal tolérée n’est peut-être tout simplement trop élevée est posée trop rarement.

La contre-épreuve

Un texte qui ne décrit qu’une direction est de l’idéologie, non de la médecine. D’où la contre-épreuve, car les angles morts liés au sexe existent dans les deux sens.

L’ostéoporose passe pour une maladie de femme et est de ce fait systématiquement sous-diagnostiquée et sous-traitée chez les hommes, alors même que la mortalité après une fracture de la hanche y est plus élevée. La dépression est moins souvent reconnue chez les hommes, parce qu’elle se manifeste plus fréquemment par de l’irritabilité, du retrait, des conduites à risque ou une consommation de substances plutôt que par une tristesse exprimée ; parallèlement, le taux de suicide est nettement plus élevé chez les hommes. Les troubles alimentaires passent pour féminins, ce qui coûte aux personnes concernées de sexe masculin l’accès au diagnostic. Et les hommes recourent globalement moins aux offres de prévention, ce qui explique une partie de leur espérance de vie plus courte.

Une médecine sensible au genre ne consiste donc pas à penser aux femmes. Elle consiste à porter le sexe comme variable, dans les deux directions.

Ce qui en découle à l’officine

Quatre choses sont immédiatement applicables.

Premièrement, la clarification des symptômes chez les femmes d’âge moyen et avancé. Fatigue inhabituelle persistante, dyspnée à l’effort, nausées avec sueurs froides, douleur de la mâchoire ou du dos sans explication musculo-squelettique : cette combinaison ne relève pas de l’automédication, mais d’une investigation. La phrase qui aide n’est pas «c’est sûrement le dos», mais «il vaudrait mieux faire clarifier cela».

Deuxièmement, l’évaluation du risque en cas de diabète. Une femme atteinte de diabète de type 2 n’est pas une patiente à faible risque cardiovasculaire, et la question de la statine, de la tension artérielle et de l’anticoagulation en cas de fibrillation auriculaire est chez elle au moins aussi justifiée que chez un homme du même âge.

Troisièmement, la sécurité des médicaments. Devant des effets indésirables nouvellement apparus chez une femme, il vaut la peine de penser à une surexposition, en particulier en cas de faible poids corporel, de fonction rénale limitée et de substances à marge thérapeutique étroite. Et les annonces à Swissmedic sont ici particulièrement précieuses, parce que la base de données est justement mince à cet endroit.

Quatrièmement, la conduite de l’entretien. Qui entend pour la troisième fois la plainte d’une femme et propose la troisième fois la même banalisation prolonge précisément le retard dont il est question dans ce texte.

Ce qui reste

L’évidence médicale devient plus équitable entre les sexes, mais lentement. La proportion de femmes dans les essais cliniques a augmenté ; l’analyse séparée par sexe beaucoup moins. Beaucoup de travaux récents incluent les deux sexes puis analysent les données de façon agrégée, ce qui rend la différence de nouveau invisible.

Jusqu’à ce que cela change, une solution intermédiaire s’applique, moins prétentieuse et plus efficace que n’importe quelle campagne : garder en tête la question de savoir si l’étude dont provient une recommandation a bel et bien inclus des femmes en nombre pertinent.

La plupart du temps, la réponse est : en partie. Ce n’est pas une raison de se méfier des traitements. C’est une raison de regarder de plus près.