Rapamicina: la molecola dell'Isola di Pasqua

La storia inizia nel 1972 con un campione di terreno di Rapa Nui, l’Isola di Pasqua. Da esso alcuni ricercatori isolarono un batterio che produceva una sostanza ad azione antifungina. Fu denominata dal luogo del ritrovamento: rapamicina. Come antimicotico valeva poco, in compenso si scoprì che attenua il sistema immunitario, e così alla fine degli anni Novanta la sostanza arrivò sul mercato come immunosoppressore dopo trapianto renale.

La storia avrebbe potuto finire lì. Invece la ricerca di base scoprì su che cosa la molecola agisce davvero e denominò la proteina bersaglio dal suo nome: mTOR, mechanistic target of rapamycin. mTOR è il sensore centrale dei nutrienti della cellula. Segnala se sono presenti amminoacidi, energia e segnali di crescita, e commuta quindi la cellula su crescita e sintesi proteica. Se viene inibito, la cellula scivola nella modalità opposta: autofagia, riciclo, riparazione. Esattamente quello stato, dunque, che innescano anche la restrizione calorica e il digiuno, quegli interventi che dagli anni Trenta sono gli unici a prolungare in modo affidabile la vita degli animali da laboratorio.

Se mai vi è stato un candidato farmacologico per l’invecchiamento stesso, è questo.

I dati sui topi sono straordinari

Nel 2009 l’Interventions Testing Program del National Institute on Aging statunitense pubblicò su Nature un risultato che cambiò la ricerca sull’invecchiamento. Topi geneticamente eterogenei che dall’età di 600 giorni ricevevano rapamicina nel mangime vissero significativamente più a lungo. Rapportato all’uomo, questo momento d’inizio corrisponde a una persona sui sessant’anni. L’effetto si è quindi manifestato benché metà della vita fosse già trascorsa.

Poi arrivò la curva dose-effetto. Nello studio successivo del 2014, alla dose più alta testata l’aspettativa di vita mediana aumentò del 23 per cento negli esemplari maschi e del 26 per cento nelle femmine, e anche l’aspettativa di vita massima crebbe. Altri lavori mostrarono che agisce persino una somministrazione limitata nel tempo: tre mesi di trattamento in topi anziani, poi più nulla, e la curva di sopravvivenza si sposta ugualmente.

L’Interventions Testing Program verifica in parallelo presso tre istituti secondo un protocollo comune. Questo tipo di replicazione multipla indipendente è raro nella ricerca sull’invecchiamento. La rapamicina l’ha superata, e più volte. Per questo fra i ricercatori di geroscienza è tuttora considerata la sostanza di riferimento con cui tutto il resto deve misurarsi.

Che cosa è stato effettivamente misurato nell’uomo

Il primo reperto umano da prendere sul serio giunse nel 2014 da un gruppo attorno a Joan Mannick. Volontari anziani ricevettero per sei settimane un derivato della rapamicina a basso dosaggio, dopodiché fu somministrata la vaccinazione antinfluenzale. La risposta anticorpale migliorò di circa venti per cento. Non è un prolungamento della vita, ma è una misurazione diretta su uno dei marcatori d’invecchiamento più affidabili in assoluto: la risposta immunitaria adattativa in declino. Un lavoro successivo riscontrò un minor numero di infezioni delle vie respiratorie.

Lo studio finora più importante su adulti sani è PEARL, un’indagine decentralizzata, in doppio cieco e controllata con placebo, su 48 settimane. 114 partecipanti ricevettero settimanalmente cinque o dieci milligrammi di una rapamicina allestita in preparazione magistrale oppure placebo. I risultati meritano una lettura attenta, perché nell’ambiente della longevità vengono regolarmente citati in modo troppo ottimistico.

L’endpoint primario, la riduzione del tessuto adiposo viscerale, non fu raggiunto. La sicurezza fu priva di particolarità: gli eventi avversi si verificarono con frequenza comparabile in tutti i gruppi e i valori di laboratorio rimasero nella norma. Fra gli endpoint secondari, le donne del gruppo a dieci milligrammi mostrarono un aumento significativo della massa magra, in media circa cinque per cento dopo 48 settimane, oltre a meno dolori e a punteggi migliori nei questionari sulla qualità di vita. Gli uomini di questo gruppo guadagnarono in media un buon per cento di contenuto minerale osseo.

Merita menzione la dose utilizzata. Gli autori convertono i loro cinque e dieci milligrammi della preparazione magistrale in circa 1,4 rispettivamente 2,9 milligrammi di rapamicina commerciale a settimana. È una frazione di ciò che i trapiantati ricevono quotidianamente. L’ipotesi che vi sta dietro: un’inibizione parziale e intermittente di mTORC1 innesca i programmi di riparazione senza generare l’immunosoppressione che compare con una dose piena cronica.

Il cane come testimone decisivo

Lo studio in corso forse più importante non riguarda né topi né esseri umani. Nell’ambito del Dog Aging Project, TRIAD è la prima verifica rigorosa di un intervento farmacologico contro l’invecchiamento biologico con l’aspettativa di vita come endpoint, condotta al di fuori del laboratorio su una qualsiasi specie. Sono previsti 580 cani dai sette anni in su e di almeno venti chilogrammi, un anno di rapamicina o placebo, poi due anni di osservazione. Il progetto è finanziato fra l’altro da un contributo di sette milioni di dollari dei National Institutes of Health; la conclusione è prevista per novembre 2029.

I cani sono il passaggio intermedio ideale. Vivono nelle nostre case, condividono il nostro ambiente, sviluppano malattie dell’età comparabili e muoiono abbastanza presto perché si possa vedere il risultato. Lavori preliminari dello stesso progetto indicano che la rapamicina a basso dosaggio migliora la funzione cardiaca dei cani anziani.

Che cosa succede negli Stati Uniti

La rapamicina è un generico, è omologata, e negli Stati Uniti i medici possono prescriverla off label. È esattamente ciò che accade. Fornitori di telemedicina e studi specializzati in longevità prescrivono basse dosi settimanali a persone sane; il gruppo PEARL aveva in precedenza condotto un’indagine fra 333 utilizzatori. Esiste dunque una prassi d’impiego reale, che coinvolge diverse migliaia di persone e che precede di gran lunga l’evidenza.

E qui serve precisione, perché in questo ambiente circola un’immagine insostenibile: quella di utilizzatori che sembrerebbero più giovani di decenni. Non esistono dati controllati al riguardo. Ciò che esiste sono autodichiarazioni, immagini prima-dopo e rilevazioni senza gruppo di controllo. Nell’unico studio randomizzato a lungo termine su persone sane non è cambiato nemmeno l’endpoint primario.

Che cosa conta nella consulenza

Per l’officina non è più un tema esotico, perché la domanda arriva. Arriva da clientela che ascolta podcast, ordina all’estero o cerca un secondo parere.

In Svizzera il sirolimus è omologato per indicazioni di medicina dei trapianti. Ogni impiego a fini di prevenzione dell’invecchiamento è off label, soggetto a prescrizione, non a carico dell’assicurazione e si svolge al di fuori di qualsiasi linea guida. Non è un giudizio, bensì il punto di partenza di ogni colloquio.

Tre punti sono soprattutto rilevanti sul piano farmacologico. Primo, le interazioni: la rapamicina è metabolizzata tramite CYP3A4 e glicoproteina P; di conseguenza antimicotici azolici, macrolidi, determinati calcioantagonisti, il pompelmo e, all’opposto, induttori enzimatici come l’iperico influenzano notevolmente i livelli. Secondo, gli effetti noti dalla medicina dei trapianti, che derivano da un dosaggio pieno cronico: immunosoppressione, iperlipidemia, iperglicemia, afte e ritardata guarigione delle ferite. Se restino rilevanti con una bassa dose settimanale è proprio la questione aperta; la presunzione è di no, la prova manca. Terzo, le conseguenze pratiche: vaccini vivi, operazioni programmate e infezioni sono situazioni in cui una simile automedicazione deve essere nota al medico.

E poi c’è il punto che non andrebbe relativizzato: non esistono dati a lungo termine sull’impiego in persone sane nell’arco di decenni. L’osservazione controllata più lunga è durata 48 settimane.

Perché l’entusiasmo è comunque giustificato

Si può leggere questo testo come una doccia fredda. Sarebbe un fraintendimento.

La ricerca sull’invecchiamento ha vissuto per decenni di candidati che funzionavano nei vermi e poi sparivano. La rapamicina è la grande eccezione. Agisce nel lievito, nei vermi, nelle mosche e nei mammiferi, agisce in laboratori indipendenti secondo un protocollo comune, agisce in animali anziani, agisce in modo intermittente, e il suo punto d’attacco molecolare è una delle vie di segnalazione meglio comprese della biologia cellulare. Nell’uomo esiste una dimostrazione randomizzata pulita che una sostanza affine inverte parzialmente una debolezza immunitaria legata all’età. E fra pochi anni uno studio con quasi seicento cani mostrerà se ciò sia trasferibile a un mammifero che condivide il nostro divano.

Non è cosa da poco. È il tentativo finora più promettente di affrontare l’invecchiamento stesso come processo trattabile, anziché una malattia dell’età dopo l’altra.

Ciò che manca non è l’idea. Ciò che mancano sono gli anni. E l’unico atteggiamento serio al riguardo è: osservare con entusiasmo, consigliare con attenzione e attendere i risultati prima di anticiparli.