Medicina di genere: la metà dell’evidenza

Come una scienza ha perso la propria metà

La storia comincia con un’idea di tutela che si è rovesciata nel suo contrario. Nel 1977 l’autorità americana del farmaco raccomandò di escludere le donne in età fertile dalle sperimentazioni cliniche precoci. Il contesto era comprensibile: l’esperienza con la talidomide e il dietilstilbestrolo, la preoccupazione per la vita nascente. L’effetto non lo era. Per oltre due decenni metà della popolazione è stata tenuta lontana proprio da quella fase dello sviluppo del medicamento in cui si stabiliscono i dosaggi.

Solo il NIH Revitalization Act del 1993 obbligò il finanziamento della ricerca americana a includere donne e minoranze negli studi clinici. Solo nel 2016 i NIH chiesero che il sesso biologico fosse considerato come variabile anche nella ricerca preclinica[9]. Fino ad allora lo standard di laboratorio era maschile: topi maschi, ratti maschi, linee cellulari maschili, perché gli animali femmina erano ritenuti «troppo variabili».

Quanto ciò costi lo ha reso visibile la Corte dei conti americana nel 2001 con un’indagine tuttora citata. Di dieci medicamenti soggetti a prescrizione ritirati dal mercato statunitense dall’inizio del 1997, otto presentavano un rischio per la salute maggiore per le donne che per gli uomini[1].

Il meccanismo farmacologico alla base è ormai ben descritto. Un’analisi pubblicata nel 2020 ha esaminato 86 principi attivi omologati per i quali erano disponibili dati farmacocinetici distinti per sesso. In 76 di essi le donne raggiungevano, a parità di dose, concentrazioni plasmatiche più elevate e tempi di eliminazione più lunghi. Nel 96 per cento dei casi con farmacocinetica spostata verso il femminile gli effetti indesiderati comparivano più frequentemente nelle donne. La differenza non era spiegabile con il peso corporeo[2]. In coerenza, le valutazioni dei ricoveri ospedalieri mostrano che le donne sviluppano effetti indesiderati da medicamenti circa 1,5-1,7 volte più spesso[3].

Il caso singolo più noto è lo zolpidem. Le donne presentano una clearance mediamente inferiore di circa il 35 per cento, indipendentemente dal peso corporeo, e mantengono perciò al mattino livelli più elevati. Otto ore dopo 10 mg di una preparazione a rilascio rapido, concentrazioni di almeno 50 ng/ml erano ancora presenti nel 15 per cento delle donne, ma solo nel 3 per cento degli uomini. Nel 2013 la FDA ha di conseguenza dimezzato la dose raccomandata per le donne[4].

Sopra questo piano biologico se ne colloca un secondo, che non va confuso con esso. Il sesso biologico determina il corredo enzimatico, la composizione corporea, lo stato ormonale e la dimensione degli organi. Il genere sociale determina chi si rivolge a uno studio e quando, come vengono esposti i disturbi, come vengono ascoltati e quale spiegazione viene esaminata per prima. I due agiscono insieme, e entrambi sono modificabili. Solo con mezzi diversi.

E una terza premessa, perché appartiene all’onestà: la medicina di genere produce ormai essa stessa esagerazioni. L’affermazione popolare secondo cui le donne avrebbero, nell’infarto, «sintomi del tutto diversi» è in questa forma falsa e potenzialmente pericolosa. Dove l’evidenza è chiara, qui viene nominata chiaramente. Dove non lo è, anche.

Infarto: non sintomi diversi, ma più spesso altri sintomi

L’indagine più ampia in materia proviene dal registro americano dell’infarto e comprende 1 143 513 pazienti degli anni dal 1994 al 2006. Risultato: il 42,0 per cento delle donne e il 30,7 per cento degli uomini si presentava senza dolore toracico. La mortalità ospedaliera era più elevata nelle donne, e decisiva era l’interazione con l’età: la differenza di mortalità fra donne e uomini senza dolore toracico era massima nei più giovani e scompariva con l’aumentare dell’età[5].

È proprio qui che si colloca la precisazione necessaria. Anche nelle donne il dolore toracico è il singolo sintomo più frequente. La maggioranza lo presenta. La differenza è relativa, non categorica: le donne lo hanno meno spesso degli uomini, e presentano più frequentemente disturbi aggiuntivi o concomitanti come dispnea, nausea e vomito, dolori alla schiena, al collo o alla mascella, sudorazione fredda e stanchezza inusuale.

Chi ne ricava il messaggio che le donne non abbiano dolore toracico fa danno: una donna con classica oppressione retrosternale potrebbe allora ritenere che in lei non possa proprio trattarsi di un infarto. Il messaggio corretto è che l’assenza di dolore toracico non esclude un infarto.

A ciò si aggiungono differenze nella fisiopatologia. L’infarto senza stenosi coronarica ostruttiva nonché la dissezione coronarica spontanea si verificano nettamente più spesso nelle donne, in particolare nelle più giovani. Entrambi sfuggono alla concezione classica orientata alla rottura della placca, ed entrambi vengono trascurati quando la coronarografia appare normale e i disturbi vengono poi classificati come funzionali. La società americana di cardiologia ha riassunto queste costellazioni nel 2016 in una presa di posizione dedicata[8].

Ictus e fibrillazione atriale

Le donne subiscono ictus in media a un’età più avanzata, più spesso con decorso più grave ed esito funzionale peggiore. Accanto ai classici segnali d’allarme compaiono presentazioni aspecifiche, fra cui confusione, alterazione della coscienza, debolezza generalizzata o cefalea, che rendono difficile l’attribuzione e allungano il tempo fino al trattamento.

Nella fibrillazione atriale il sesso femminile è un modificatore di rischio consolidato e figura come tale nei consueti punteggi di rischio. Le donne con fibrillazione atriale hanno un rischio di ictus più elevato e per anni, nei registri, sono state anticoagulate meno spesso conformemente alle linee guida. Per la farmacia ciò significa concretamente: in una donna con fibrillazione atriale senza anticoagulazione orale vale la pena chiedere.

Diabete: l’effetto meglio documentato

In nessun altro ambito i dati sono così chiari, e in nessun altro vengono comunicati così poco.

Due grandi metanalisi hanno quantificato i rischi specifici per sesso. Le donne con diabete hanno, rispetto agli uomini con diabete, un rischio relativo del 44 per cento più elevato di cardiopatia coronarica incidente; sono state analizzate 64 coorti con 858 507 persone e 28 203 eventi coronarici[6]. Per l’ictus la differenza corrispondente è del 27 per cento, sulla base di 64 coorti con 775 385 persone[7].

L’interpretazione è importante. In cifre assolute gli uomini continuano ad avere tassi di eventi cardiovascolari più elevati. Ma il diabete costa alle donne una parte maggiore della loro protezione: annulla quel vantaggio relativo che le donne hanno rispetto agli uomini prima della menopausa. Una donna di 55 anni con diabete di tipo 2 non è, sul piano cardiovascolare, la paziente a basso rischio per cui viene spesso presa.

Insufficienza cardiaca, polmone e oncologia

Altri tre ambiti meritano una menzione, perché sono frequenti nella pratica quotidiana.

Nell’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata prevalgono nettamente le donne, mentre la forma con frazione ridotta colpisce più spesso gli uomini. È più di una statistica, perché le opzioni terapeutiche differiscono e la forma preservata è stata per decenni liquidata come «disturbo diastolico senza buon trattamento». In pratica ciò significa: dispnea da sforzo ed edemi in una donna anziana con ipertensione e funzione di pompa normale non sono un cessato allarme, bensì una diagnosi da cercare.

In pneumologia la broncopneumopatia cronica ostruttiva vale ancora come malattia maschile, benché le donne reagiscano a quanto pare più sensibilmente a un’esposizione al fumo comparabile e diventino sintomatiche prima. Anche il carcinoma polmonare nelle persone che non hanno mai fumato colpisce in misura sproporzionata le donne. Entrambe le cose fanno sì che tosse e dispnea nelle donne vengano attribuite più tardi al polmone.

E in oncologia emergono differenze legate al sesso nella tollerabilità e nella tossicità delle chemioterapie, spiegabili solo in parte con la superficie corporea come base di dosaggio. Anche qui la base di dati è più sottile di quanto l’ovvietà dell’impiego lasci supporre.

Autoimmunità, dolore e la questione dell’attribuzione

Le malattie autoimmuni colpiscono in larghissima prevalenza le donne; per la grande maggioranza delle entità la quota femminile si attesta attorno a quattro persone colpite su cinque. In diverse di queste malattie il ritardo diagnostico è considerevole, perché i sintomi precoci sono aspecifici: stanchezza, dolori articolari, disturbi della concentrazione, disturbi mutevoli senza reperto.

Per l’endometriosi le rilevazioni europee riportano regolarmente un ritardo di diversi anni fra i primi sintomi e la diagnosi. Il meccanismo alla base è notevolmente semplice: i dolori mestruali forti sono culturalmente considerati normali, anche in medicina.

È così nominato lo schema di fondo, che va oltre la singola diagnosi. Quando disturbi vengono esposti da donne con reperto poco chiaro, viene esaminata più spesso per prima una spiegazione psichica e più tardi una somatica. Negli uomini l’ordine tende a essere inverso. Questo schema è stato descritto ripetutamente nella ricerca sul dolore e spiega una parte dei ritardi meglio di qualsiasi biologia.

Che cosa significa per la terapia farmacologica

Le differenze farmacologiche sono concrete e rilevanti nella pratica quotidiana.

Le donne hanno in media una quota di grasso corporeo più elevata e un volume di distribuzione più piccolo per le sostanze idrofile, per cui i principi attivi lipofili vengono immagazzinati più a lungo e quelli idrofili risultano più concentrati. La velocità di filtrazione glomerulare è in media più bassa, il che riguarda le sostanze a eliminazione renale. Per i citocromi esistono differenze specifiche per sostanza, con un’attività del CYP3A4 tendenzialmente più elevata nelle donne e rapporti inversi per altri isoenzimi.

Clinicamente rilevante è la ripolarizzazione cardiaca: le donne hanno un intervallo QTc più lungo e sono nettamente sovrarappresentate nelle segnalazioni di torsioni di punta indotte da medicamenti. Per le sostanze che allungano il QT – e ce ne sono in abbondanza in ogni farmacia – questo è un aspetto di sicurezza reale, in particolare in combinazione con disturbi elettrolitici.

E poi la più semplice di tutte le osservazioni: la dose standard di una specialità è per lo più una dose, non un intervallo di dosi. Una donna di 55 chili e un uomo di 95 chili ricevono la stessa compressa. Per gran parte dei principi attivi ciò è accettabile. Per quelli con margine terapeutico ristretto è un presupposto che si dovrebbe conoscere.

Il caso dell’acido acetilsalicilico

Nessun esempio mostra meglio perché un’evidenza aggregata possa trarre in inganno.

Nella Women’s Health Study 39 876 donne inizialmente sane, dai 45 anni in su, hanno ricevuto per dieci anni 100 mg di acido acetilsalicilico a giorni alterni oppure placebo. Il risultato contraddiceva quanto ci si attendeva dagli studi sugli uomini: il tasso di ictus è calato di circa il 17 per cento, mentre il rischio di infarto e la mortalità cardiovascolare sono rimasti immutati[10]. Nello studio corrispondente su medici uomini era stato esattamente il contrario, con una riduzione del tasso di infarto e nessun effetto sull’ictus.

Una metanalisi distinta per sesso su sei studi con 95 456 persone ha successivamente confermato questo schema[11].

Non se ne deve ricavare alcuna raccomandazione, perché la prevenzione primaria con acido acetilsalicilico è comunque stata nel frattempo fortemente limitata. Se ne dovrebbe ricavare una lezione metodologica: se si fossero valutate insieme entrambe le popolazioni, l’effetto opposto sarebbe scomparso e a entrambi i sessi sarebbe stata presentata una falsa verità media.

Anticoagulazione e inibizione piastrinica

Nell’anticoagulazione confluiscono due effetti che si rafforzano a vicenda.

Primo, nella fibrillazione atriale il sesso femminile è un modificatore di rischio consolidato, rappresentato nei punteggi correnti. Secondo, le valutazioni dei registri mostrano ripetutamente che le donne vengono anticoagulate meno spesso secondo le linee guida e, con gli anticoagulanti orali diretti, ricevono più frequentemente una dose ridotta senza che i criteri formali siano soddisfatti. La spiegazione più ovvia è una combinazione di peso corporeo inferiore, età più elevata e del presupposto intuitivo ma non documentato secondo cui le donne sarebbero più esposte al sanguinamento e avrebbero quindi bisogno in generale di meno.

Per la farmacia ne deriva una domanda di verifica molto concreta: la dose dispensata è coerente con età, peso e funzione renale, oppure è stata ridotta a titolo precauzionale? Un sottodosaggio ingiustificato non è la variante sicura, bensì aumenta il rischio di ictus senza abbassare in modo rilevante il rischio emorragico.

Psicofarmaci

La depressione viene diagnosticata nelle donne circa il doppio delle volte rispetto agli uomini, e le donne ricevono di conseguenza psicofarmaci più frequentemente. Proprio in questo gruppo di sostanze le differenze farmacocinetiche legate al sesso sono particolarmente ben documentate: per numerosi antidepressivi e antipsicotici le donne raggiungono a parità di dose livelli plasmatici più elevati e presentano tempi di eliminazione più lunghi[2].

Praticamente rilevanti sono soprattutto tre conseguenze. Primo, la problematica del QT, già di per sé più marcata nelle donne, che si somma agli psicofarmaci che allungano il QT. Secondo, il maggiore aumento della prolattina sotto determinati antipsicotici, con le corrispondenti conseguenze su ciclo, libido e densità ossea. Terzo, effetti indesiderati come sedazione, aumento di peso e alterazioni metaboliche, che nelle donne portano più spesso all’interruzione della terapia e che non di rado vengono interpretati come scarsa aderenza anziché come sovraesposizione.

La domanda se una dose mal tollerata non sia semplicemente troppo alta viene posta troppo di rado.

La controprova

Un testo che descrive una sola direzione è ideologia, non medicina. Ecco dunque la controprova, perché i punti ciechi legati al sesso esistono in entrambe le direzioni.

L’osteoporosi passa per malattia femminile e negli uomini viene perciò sistematicamente sottodiagnosticata e sottotrattata, benché la mortalità dopo una frattura d’anca sia negli uomini più elevata. La depressione viene riconosciuta meno spesso negli uomini, perché si manifesta più frequentemente come irritabilità, ritiro, comportamento a rischio o consumo di sostanze anziché come tristezza espressa; nel contempo il tasso di suicidio è negli uomini nettamente più alto. I disturbi alimentari passano per femminili, il che costa alle persone colpite di sesso maschile l’accesso alla diagnosi. E gli uomini ricorrono complessivamente meno alle offerte di prevenzione, il che spiega una parte della loro minore speranza di vita.

Medicina sensibile al genere non significa dunque pensare alle donne. Significa portare con sé il sesso come variabile, in entrambe le direzioni.

Che cosa ne deriva in farmacia

Quattro cose sono immediatamente attuabili.

Primo, il chiarimento dei sintomi nelle donne di mezza età e in età avanzata. Stanchezza inusuale persistente, dispnea da sforzo, nausea con sudorazione fredda, dolore alla mascella o alla schiena senza spiegazione muscoloscheletrica: questa combinazione non appartiene all’automedicazione, bensì all’accertamento. La frase che aiuta non è «sarà sicuramente la schiena», bensì «faremmo meglio a far chiarire questa cosa».

Secondo, la valutazione del rischio in caso di diabete. Una donna con diabete di tipo 2 non è una paziente cardiovascolare a basso rischio, e la domanda su statina, pressione arteriosa e anticoagulazione in caso di fibrillazione atriale è in lei almeno altrettanto legittima che in un uomo della stessa età.

Terzo, la sicurezza dei medicamenti. Di fronte a effetti indesiderati di nuova comparsa nelle donne vale la pena pensare a una sovraesposizione, in particolare in caso di basso peso corporeo, funzione renale limitata e sostanze con margine terapeutico ristretto. E le segnalazioni a Swissmedic sono qui particolarmente preziose, perché la base di dati è sottile proprio in quel punto.

Quarto, la conduzione del colloquio. Chi ascolta per la terza volta il disturbo di una donna e alla terza volta offre la stessa banalizzazione prolunga esattamente quel ritardo di cui parla questo testo.

Che cosa resta

L’evidenza medica sta diventando più equa fra i sessi, ma lentamente. La quota di donne negli studi clinici è aumentata; la valutazione separata per sesso molto meno. Molti lavori più recenti includono entrambi i sessi e analizzano poi i dati in forma aggregata, il che rende di nuovo invisibile la differenza.

Finché ciò non cambia vale una soluzione intermedia, che pretende meno e ottiene di più di qualsiasi campagna: tenere a mente la domanda se lo studio da cui proviene una raccomandazione abbia effettivamente incluso donne in numero rilevante.

Il più delle volte la risposta è: in parte. Non è un motivo per diffidare delle terapie. È un motivo per guardare più da vicino.