Menopausa: la fase della vita per cui nessuno è stato consigliato

Il 17 luglio 2002 l’armata degli ormoni fu congedata. La Women’s Health Initiative, il più grande studio randomizzato sulla terapia ormonale postmenopausale, era stata interrotta prematuramente, i risultati apparvero su JAMA e il messaggio suonava: i rischi superano i benefici. L’uso di ormoni sessuali dopo la menopausa calò in seguito in Europa fino all’ottanta per cento.

La conseguenza non fu solo una statistica di prescrizione. Si aprì una lacuna di due decenni. Una generazione di medici fu formata nella convinzione che gli ormoni siano pericolosi. Una generazione di donne ricevette, alla domanda su che cosa stesse succedendo al loro sonno, al loro ciclo, alla loro concentrazione e al loro umore, non una risposta, bensì un antidepressivo, un sonnifero o l’osservazione che sarebbe passato.

Queste donne hanno oggi fra i quarantacinque e i sessant’anni e si presentano più volte l’anno in farmacia. Per lo più non a causa della menopausa.

Che cosa mostrò davvero lo studio

La WHI non era uno studio sui disturbi della menopausa. Era concepita come studio di prevenzione; doveva chiarire se gli ormoni prevengono le malattie croniche. Reclutò di conseguenza donne fra i cinquanta e i settantanove anni, in media di sessantatré anni, gran parte delle quali dunque oltre un decennio dopo la menopausa e senza sintomi rilevanti. Furono impiegati estrogeni coniugati equini per via orale, nel braccio combinato insieme a medrossiprogesterone acetato.

Il risultato fu poi trasferito a un gruppo del tutto diverso: a donne sintomatiche intorno ai cinquant’anni che valutavano una terapia transdermica con estradiolo. Quello fu l’errore, ed è durato più a lungo di qualsiasi terapia ormonale.

Nel maggio 2024 Manson e colleghi presentarono su JAMA una visione d’insieme su vent’anni di WHI. L’affermazione centrale è in due parti, ed entrambe vanno insieme. La terapia ormonale della menopausa non è adatta alla prevenzione di malattie croniche; su questo nulla è cambiato. Per le donne sintomatiche sotto i sessant’anni, o entro dieci anni dalla menopausa, il bilancio rischi-benefici è però favorevole. I rischi osservati nello studio si manifestavano prevalentemente nelle partecipanti più anziane. Questa cosiddetta timing hypothesis è oggi il concetto ordinatore centrale della disciplina.

Per la Svizzera, la Società di ginecologia e ostetricia ha pubblicato nel 2025 la lettera di esperti n. 90 sulla terapia ormonale sistemica della menopausa, elaborata sotto la guida dell’endocrinologia ginecologica bernese. Conferma la terapia ormonale come terapia di prima scelta nella sindrome climaterica, in assenza di controindicazioni, e stabilisce al tempo stesso che ogni impiego necessita di un’indicazione. Entrambi gli aspetti sono importanti: nessun rifiuto generalizzato, ma nemmeno una prescrizione come misura di stile di vita.

La cifra di cui si ha bisogno al banco

La domanda che viene effettivamente posta non riguarda i rischi relativi. Suona: mi verrà un tumore al seno?

La risposta più solida viene dalla metanalisi su dati individuali del Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, pubblicata nel 2019 sul Lancet sulla base di 58 studi prospettici. Converte il rischio in cifre assolute. Su cento donne che non ricorrono mai a una terapia ormonale, circa 6,3 sviluppano un tumore al seno fra i cinquanta e i sessantanove anni. Dopo cinque anni di estrogeno più progestinico quotidiano a partire dal cinquantesimo anno di età, sono circa 8,3, ossia all’incirca un caso aggiuntivo ogni cinquanta utilizzatrici. Con estrogeno e progestinico intermittente il valore è 7,7, quindi un caso aggiuntivo ogni settanta utilizzatrici; con la sola terapia estrogenica è 6,8, ossia uno ogni duecento. Con dieci anni di impiego questi rischi aggiuntivi all’incirca raddoppiano. Una parte dell’eccesso persiste per più di dieci anni dopo la sospensione.

E poi compare la frase che nella consulenza vale più di tutte le altre messe insieme: gli estrogeni applicati per via vaginale non erano associati ad alcun aumento del rischio.

È importante, perché il malinteso si verifica su vasta scala. Donne con sindrome genitourinaria della menopausa rifiutano una terapia estrogenica locale perché credono si tratti della stessa cosa di un trattamento ormonale sistemico. Si curano invece per anni con lubrificanti e idratanti e si stupiscono che i disturbi aumentino. Perché, diversamente dalle vampate di calore, che nel corso degli anni per lo più regrediscono da sole, la sindrome genitourinaria è cronica e progressiva. Senza trattamento non migliora, peggiora, con ripercussioni su sessualità, continenza e frequenza delle infezioni delle vie urinarie.

Contano anche via di somministrazione e molecola

Il secondo ambito in cui il mondo specialistico si è mosso dal 2002 non riguarda il «se», bensì il «come».

L’estradiolo orale è soggetto all’effetto di primo passaggio epatico e vi influenza i fattori della coagulazione. L’estradiolo applicato per via transdermica aggira questa via. Con l’applicazione transdermica a dosaggio basso o medio, il rischio di tromboembolia venosa è, secondo la lettera di esperti svizzera, minore o non aumentato. Il rischio più elevato sussiste comunque nei primi mesi dopo l’inizio della terapia e in seguito diminuisce. Per le donne oltre i sessant’anni gli standard clinici svizzeri raccomandano possibilmente il passaggio alla forma transdermica.

Nemmeno la scelta del progestinico è un dettaglio. Con progesterone micronizzato e didrogesterone il rischio tromboembolico sembra minore rispetto ai progestinici di sintesi. Resta non negoziabile: chi ha un utero necessita, in caso di terapia estrogenica sistemica, di una protezione endometriale. Una monoterapia estrogenica con utero conservato è un errore, non un risparmio.

La nuova classe di principi attivi

Da pochi anni esiste per la prima volta un’opzione non ormonale sviluppata in modo mirato. La fisiologia alla base è elegante: nell’ipotalamo i cosiddetti neuroni KNDy sono stimolati dalla neurochinina B e inibiti dagli estrogeni. Se l’estrogeno viene a mancare, prevale la stimolazione, i neuroni ipertrofizzano e il centro della termoregolazione si scompensa. Bloccando il recettore della neurochinina 3, la regolazione si normalizza.

Il fezolinetant è stato il primo rappresentante ed è omologato in Svizzera. Negli studi registrativi con un migliaio abbondante di donne in postmenopausa il numero di vampate di calore è calato in media di sei-sette al giorno, rispetto a circa quattro sotto placebo, con effetto duraturo su cinquantadue settimane.

Il principio attivo ha però una storia di sicurezza che in officina va conosciuta. Nel gennaio 2025 è stata diffusa una comunicazione agli operatori sanitari su danni epatici indotti da farmaci. Dopo l’omologazione erano stati segnalati casi gravi con aumenti delle transaminasi oltre dieci volte il limite superiore della norma, in parte con aumento di bilirubina e fosfatasi. Da allora vale: test della funzionalità epatica prima dell’inizio della terapia, nessun avvio con ALT o AST rispettivamente bilirubina totale pari o superiori al doppio del limite della norma, controlli mensili nei primi tre mesi e in seguito secondo valutazione clinica. Si sospende con una transaminasi superiore a cinque volte il limite della norma oppure a partire dal triplo in combinazione con bilirubina oltre il doppio o con sintomi. La motivazione delle autorità è formulata con notevole franchezza: poiché qui si trattano per sintomi donne per il resto sane, un rischio raro ma grave sposta considerevolmente il bilancio rischi-benefici.

Per la dispensazione questo significa tre cose. Primo, i sintomi d’allarme di un danno epatico vanno pronunciati e non semplicemente rinviati al foglietto illustrativo: stanchezza, prurito, ittero, urine scure, feci chiare, nausea, perdita d’appetito, dolore epigastrico. Secondo, vanno verificati gli inibitori potenti del CYP1A2, perché aumentano i livelli plasmatici. Terzo, vale la pena lo sguardo farmacologico laterale: il fumo induce il CYP1A2, quindi smettere di fumare durante la terapia in corso modifica potenzialmente l’esposizione. Non è un’avvertenza da etichetta, ma un pensiero che una farmacia dovrebbe avere e che una piattaforma di vendita per corrispondenza non ha.

Il secondo rappresentante, l’elinzanetant, blocca in aggiunta il recettore NK1 ed è stato omologato da Swissmedic nell’ambito della procedura del consorzio Access, in Svizzera prima che nell’UE. La dose giornaliera è di 120 milligrammi, somministrata come due capsule molli da 60 milligrammi una volta al giorno prima di coricarsi. Negli studi OASIS, oltre a frequenza e gravità dei sintomi vasomotori, sono migliorati anche il sonno e la qualità di vita. Nell’UE l’omologazione comprende inoltre i sintomi vasomotori in corso di terapia endocrina adiuvante del tumore al seno, un gruppo per cui finora non esisteva praticamente nulla e nel quale simili disturbi portano regolarmente all’interruzione della terapia. L’omologazione svizzera indica l’indicazione postmenopausale; vale la pena seguire eventuali estensioni.

Importante per l’inquadramento: queste sostanze non sostituiscono la terapia ormonale. Sono l’opzione per le donne in cui gli ormoni sono controindicati o che li rifiutano, e agiscono esclusivamente sui sintomi vasomotori, non sull’osso, non sulla sindrome genitourinaria.

Da che cosa lo si riconosce

La menopausa è definita retrospettivamente: come momento dell’ultima mestruazione, accertato dopo dodici mesi di amenorrea. In media cade intorno ai cinquantun anni. Tutto ciò che è rilevante accade prima e dopo. La classificazione internazionale STRAW+10 distingue la fase di transizione precoce da quella tardiva e la postmenopausa precoce da quella tardiva.

Sulla durata vale la pena una cifra dalla coorte statunitense SWAN, perché corregge la disinformazione più frequente: nelle donne con sintomi vasomotori frequenti la durata mediana complessiva era di 7,4 anni, di cui 4,5 anni dopo l’ultima mestruazione. Chi inizia presto ne ha per più tempo. «Passerà in un anno o due» non è quindi confortante, bensì falso.

Fase di transizione precoce, spesso dalla metà dei quarant’anni. Il ciclo diventa irregolare, tipicamente dapprima più breve, con oscillazioni della lunghezza del ciclo di una settimana e più. I sanguinamenti diventano più abbondanti o più lunghi. I disturbi premestruali peggiorano, la tensione mammaria aumenta. Vi si aggiungono difficoltà ad addormentarsi e soprattutto a mantenere il sonno, spesso con risveglio notturno fra le due e le quattro, irritabilità, oscillazioni dell’umore, ridotta resistenza allo stress e, in presenza di emicrania preesistente, una modifica di frequenza o schema. Le vampate di calore si manifestano già in questa fase in una donna su tre.

Fase di transizione tardiva, con periodi di amenorrea di due mesi e più. Qui i sintomi vasomotori raggiungono il culmine: vampate di calore, sudorazioni notturne, palpitazioni e tachicardia senza causa cardiaca. Inoltre disturbi del sonno con sonnolenza diurna, stati d’ansia ed episodi di panico in donne senza anamnesi psichiatrica, disturbi della concentrazione e dell’accesso lessicale, dimenticanze, dolori articolari e muscolari nuovi o accentuati, vertigini, mal di testa e pelle secca e sensibile. La perdita della libido inizia spesso in questa fase.

Postmenopausa precoce, all’incirca i primi cinque anni. I sintomi vasomotori persistono o si attenuano lentamente. Contemporaneamente inizia la sindrome genitourinaria della menopausa: secchezza vaginale, bruciore, dolore durante i rapporti, prurito, infezioni urinarie ricorrenti, urgenza minzionale e incontinenza da sforzo. Vi si aggiungono modifiche della composizione corporea con aumento del grasso viscerale a peso invariato, perdita di capelli sul capo con contemporanea maggiore peluria del viso, unghie fragili, occhi secchi e una sensazione alterata in bocca fino alla lingua che brucia. In questa fase la perdita ossea è più rapida.

Postmenopausa tardiva. I sintomi vasomotori diminuiscono, ma in una parte delle donne persistono. La sindrome genitourinaria progredisce senza trattamento. Vi si aggiungono le conseguenze silenziose: osteoporosi e fratture, spostamenti del profilo lipidico e della pressione arteriosa, riduzione della massa muscolare e della forza.

Questo elenco è volutamente lungo, perché la cliente tipica non arriva dicendo «ho le vampate», bensì con un singolo sintomo di questa lista, che non riesce a collocare da nessuna parte. Il contributo consulenziale della farmacia non consiste in una diagnosi, bensì in una frase: alla sua età questo può essere collegato alla menopausa, e per questo esistono accertamento e trattamento.

Che cosa può essere anche

È proprio per questo che la diagnosi differenziale va tenuta presente. I disturbi della funzione tiroidea producono un quadro quasi sovrapponibile. Un’anemia sideropenica, spesso conseguenza dei sanguinamenti perimenopausali più abbondanti, spiega altrettanto bene stanchezza, disturbi della concentrazione e palpitazioni. Depressione, disturbo d’ansia, apnea ostruttiva del sonno, diabete ed effetti indesiderati dei medicamenti entrano in considerazione. Sudorazioni notturne isolate, senza vampate e con perdita di peso o febbre, non sono un sintomo menopausale, bensì un mandato di accertamento.

Vanno accertati subito dal medico: ogni sanguinamento dopo un’amenorrea già instauratasi, sanguinamenti molto abbondanti o prolungati, sanguinamenti intermestruali, disturbi prima dei quarant’anni che facciano pensare a un’insufficienza ovarica prematura nonché alterazioni mammarie di nuova comparsa.

Nella fitoterapia il quadro è più ristretto di quanto lo scaffale suggerisca. I preparati a base di Cimicifuga racemosa sono l’opzione meglio studiata per disturbi vasomotori da lievi a moderati; vanno considerate l’avvertenza ufficiale esistente da anni su rari danni epatici e la prudenza in caso di anamnesi di tumori ormonodipendenti. Per gli estratti di rabarbaro rapontico e per la salvia in caso di tendenza alla sudorazione esistono dati che giustificano un tentativo. I preparati contenenti isoflavoni non vanno nelle mani di donne in terapia endocrina per tumore al seno. E l’iperico, che in questa fascia d’età viene volentieri usato per risollevare l’umore, è un potente induttore enzimatico con una lista di interazioni corrispondentemente lunga. Per la sindrome genitourinaria la fitoterapia non serve a nulla; qui aiuta solo un trattamento locale.

Dove la farmacia colma effettivamente la lacuna

La perimenopausa inizia anni prima dell’ultima mestruazione e raramente si manifesta come vampata di calore. Si manifesta come risveglio notturno alle tre del mattino, come palpitazione, come dolore articolare di nuova comparsa, come irritabilità, come difficoltà a trovare le parole, come ciclo che diventa più breve e più abbondante.

Queste donne comprano sonniferi, iperico, magnesio e preparati a base di ferro. Li comprano in farmacia, spesso anni prima che qualcuno pronunci la parola perimenopausa. L’officina è così di fatto il primo punto di contatto di una fase della vita per cui non esiste alcun esame di prevenzione strutturato.

Per due decenni non è stata posta.

Quattro punti sono qui concretamente rilevanti per l’azione. Sanguinamenti abbondanti e prolungati in perimenopausa sono una causa frequente di carenza di ferro; chi dispensa ripetutamente ferro dovrebbe chiedere del ciclo e, se necessario, rinviare. L’iperico, acquistato proprio in questo gruppo per stabilizzare l’umore, è un potente induttore enzimatico e riduce fra l’altro l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Perché, in terzo luogo: le donne in perimenopausa non sono automaticamente infertili e hanno tuttora bisogno di contraccezione, cosa che viene regolarmente trascurata. E in quarto luogo, alla dispensazione di preparati transdermici appartiene una consulenza sull’uso degna di questo nome, ossia sedi di applicazione e loro rotazione, tempo di asciugatura per i gel, prevenzione del contatto cutaneo con altre persone nonché l’indicazione che il progesterone micronizzato si assume la sera per il suo effetto sedativo.

Altrettanto importante è sapere quando rinviare. Sanguinamenti di nuova comparsa dopo una fase di amenorrea o sanguinamenti persistenti in terapia combinata continua vanno accertati, non minimizzati.

Che cosa resta

La correzione scientifica è avvenuta. La timing hypothesis è affermata, la via di somministrazione differenziata, i rischi assoluti quantificati, e con gli antagonisti della neurochinina esiste per la prima volta un’alternativa non ormonale mirata.

Ciò che manca è la traduzione. Fra quanto sta scritto in una lettera di esperti e quanto una donna si sente dire in un colloquio di vendita ci sono ancora vent’anni di prudenza. La frase «da quello viene il tumore al seno» viene pronunciata più spesso della cifra 6,3 contro 8,3 su cento donne in vent’anni. E la donna che da quattro anni compra lubrificanti con ogni probabilità non ha mai saputo che per il suo problema esiste un trattamento efficace il cui profilo di rischio, nella più ampia analisi disponibile, era semplicemente privo di particolarità.

Consulenza qui non significa raccomandare una terapia. Significa rendere possibile una domanda che per due decenni non è stata posta.