Geschlechtermedizin: Die halbe Evidenz

Wie eine Wissenschaft ihre Hälfte verlor

Die Geschichte beginnt mit einem Schutzgedanken, der ins Gegenteil kippte. 1977 empfahl die amerikanische Arzneimittelbehörde, Frauen im gebärfähigen Alter aus frühen klinischen Prüfungen auszuschliessen. Der Hintergrund war nachvollziehbar: die Erfahrungen mit Thalidomid und Diethylstilbestrol, die Sorge um ungeborenes Leben. Die Wirkung war es nicht. Über zwei Jahrzehnte wurde die Hälfte der Bevölkerung aus jener Phase der Arzneimittelentwicklung ferngehalten, in der Dosierungen festgelegt werden.

Erst der NIH Revitalization Act von 1993 verpflichtete die amerikanische Forschungsförderung, Frauen und Minderheiten in klinische Studien einzuschliessen. Erst 2016 verlangte die NIH, dass das biologische Geschlecht auch in der präklinischen Forschung als Variable berücksichtigt wird[9]. Bis dahin war der Laborstandard männlich: männliche Mäuse, männliche Ratten, männliche Zelllinien, weil weibliche Tiere als «zu variabel» galten.

Was das kostet, hat der amerikanische Rechnungshof 2001 in einer Untersuchung sichtbar gemacht, die bis heute zitiert wird. Von zehn verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, die seit Anfang 1997 vom US-Markt genommen worden waren, wiesen acht ein grösseres Gesundheitsrisiko für Frauen auf als für Männer[1].

Der pharmakologische Mechanismus dahinter ist inzwischen gut beschrieben. Eine 2020 publizierte Analyse untersuchte 86 zugelassene Wirkstoffe, für die geschlechtsspezifische pharmakokinetische Daten vorlagen. Bei 76 davon erreichten Frauen bei gleicher Dosis höhere Plasmakonzentrationen und längere Eliminationszeiten. In 96 Prozent der Fälle mit weiblich verschobener Pharmakokinetik traten unerwünschte Wirkungen bei Frauen häufiger auf. Der Unterschied liess sich nicht durch das Körpergewicht erklären[2]. Passend dazu zeigen Auswertungen von Spitaleintritten, dass Frauen unerwünschte Arzneimittelwirkungen etwa 1.5- bis 1.7-mal häufiger entwickeln[3].

Der bekannteste Einzelfall ist Zolpidem. Frauen weisen eine im Mittel rund 35 Prozent tiefere Clearance auf, unabhängig vom Körpergewicht, und behalten deshalb morgens höhere Wirkspiegel. Acht Stunden nach 10 mg einer schnell freisetzenden Zubereitung lagen bei 15 Prozent der Frauen, aber nur 3 Prozent der Männer noch Konzentrationen von mindestens 50 ng/ml vor. 2013 halbierte die FDA daraufhin die empfohlene Dosis für Frauen[4].

Über dieser biologischen Ebene liegt eine zweite, die man nicht mit ihr verwechseln sollte. Das biologische Geschlecht bestimmt Enzymausstattung, Körperzusammensetzung, Hormonstatus und Organgrösse. Das soziale Geschlecht bestimmt, wer wann eine Praxis aufsucht, wie Beschwerden geschildert werden, wie sie gehört werden und welche Erklärung zuerst geprüft wird. Beides wirkt zusammen, und beides ist veränderbar. Nur mit unterschiedlichen Mitteln.

Und eine dritte Vorbemerkung, weil sie zur Redlichkeit gehört: Die Geschlechtermedizin produziert inzwischen selbst Übertreibungen. Der populäre Satz, Frauen hätten beim Herzinfarkt «ganz andere Symptome», ist in dieser Form falsch und potenziell gefährlich. Wo die Evidenz klar ist, wird sie hier klar benannt. Wo sie es nicht ist, ebenfalls.

Herzinfarkt: nicht andere Symptome, sondern häufiger andere

Die grösste Untersuchung dazu stammt aus dem amerikanischen Herzinfarktregister und umfasst 1 143 513 Patientinnen und Patienten aus den Jahren 1994 bis 2006. Ergebnis: 42.0 Prozent der Frauen und 30.7 Prozent der Männer stellten sich ohne Brustschmerz vor. Die Spitalsterblichkeit lag bei Frauen höher, und entscheidend war die Wechselwirkung mit dem Alter: Der Sterblichkeitsunterschied zwischen Frauen und Männern ohne Brustschmerz war bei den jüngsten Betroffenen am grössten und verschwand mit zunehmendem Alter[5].

Genau hier liegt die notwendige Präzisierung. Auch bei Frauen ist der Brustschmerz das häufigste Einzelsymptom. Die Mehrheit hat ihn. Der Unterschied ist relativ, nicht kategorisch: Frauen haben ihn seltener als Männer, und sie haben häufiger zusätzliche oder begleitende Beschwerden wie Atemnot, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen in Rücken, Nacken oder Kiefer, kalten Schweiss sowie ungewöhnliche Erschöpfung.

Wer daraus die Botschaft macht, Frauen bekämen keinen Brustschmerz, richtet Schaden an: Eine Frau mit klassischem retrosternalem Druck könnte dann annehmen, das könne bei ihr gar kein Infarkt sein. Die richtige Botschaft lautet, dass ein fehlender Brustschmerz einen Infarkt nicht ausschliesst.

Dazu kommen Unterschiede in der Pathophysiologie. Der Herzinfarkt ohne obstruktive Koronarstenose sowie die spontane Koronardissektion treten bei Frauen deutlich häufiger auf, insbesondere bei jüngeren. Beide entziehen sich der klassischen, an der Plaqueruptur orientierten Vorstellung, und beide werden übersehen, wenn die Koronarangiographie unauffällig aussieht und die Beschwerden anschliessend als funktionell eingeordnet werden. Die amerikanische Herzgesellschaft hat diese Konstellationen 2016 in einer eigenen Stellungnahme zusammengefasst[8].

Schlaganfall und Vorhofflimmern

Frauen erleiden Schlaganfälle im Mittel in höherem Alter, häufiger mit schwererem Verlauf und schlechterem funktionellem Ergebnis. Neben den klassischen Warnzeichen treten unspezifische Präsentationen auf, darunter Verwirrtheit, Bewusstseinsveränderung, generalisierte Schwäche oder Kopfschmerzen, die die Zuordnung erschweren und die Zeit bis zur Behandlung verlängern.

Beim Vorhofflimmern ist das weibliche Geschlecht ein etablierter Risikomodifikator und findet sich als solcher in den gängigen Risikoscores. Frauen haben unter Vorhofflimmern ein höheres Schlaganfallrisiko und wurden in Registern über Jahre seltener leitliniengerecht antikoaguliert. Für die Offizin heisst das konkret: Bei einer Frau mit Vorhofflimmern ohne orale Antikoagulation lohnt die Rückfrage.

Diabetes: der stärkste belegte Effekt

Nirgends ist die Datenlage so klar wie hier, und nirgends wird sie so wenig kommuniziert.

Zwei grosse Metaanalysen haben die geschlechtsspezifischen Risiken quantifiziert. Frauen mit Diabetes haben gegenüber Männern mit Diabetes ein um 44 Prozent höheres relatives Risiko für eine inzidente koronare Herzkrankheit; ausgewertet wurden 64 Kohorten mit 858 507 Personen und 28 203 koronaren Ereignissen[6]. Für den Schlaganfall beträgt der entsprechende Unterschied 27 Prozent, basierend auf 64 Kohorten mit 775 385 Personen[7].

Die Interpretation ist wichtig. Männer haben in absoluten Zahlen weiterhin die höheren kardiovaskulären Ereignisraten. Aber der Diabetes kostet Frauen einen grösseren Teil ihres Schutzes: Er hebt jenen relativen Vorteil auf, den Frauen vor der Menopause gegenüber Männern haben. Eine 55-jährige Frau mit Typ-2-Diabetes ist kardiovaskulär nicht die Niedrigrisikopatientin, als die sie oft wahrgenommen wird.

Herzinsuffizienz, Lunge und Onkologie

Drei weitere Felder verdienen eine Erwähnung, weil sie im Alltag häufig sind.

Bei der Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion überwiegen Frauen deutlich, während die Form mit reduzierter Auswurffraktion häufiger Männer betrifft. Das ist mehr als eine Statistik, denn die Therapieoptionen unterscheiden sich, und die erhaltene Form wurde jahrzehntelang als «diastolische Störung ohne gute Behandlung» abgetan. Praktisch heisst das: Belastungsdyspnoe und Ödeme bei einer älteren Frau mit Hypertonie und normaler Pumpfunktion sind keine Entwarnung, sondern eine Diagnose, die man sucht.

In der Pneumologie gilt die chronisch obstruktive Lungenkrankheit weiterhin als Männerkrankheit, obwohl Frauen bei vergleichbarer Rauchexposition offenbar empfindlicher reagieren und früher symptomatisch werden. Auch das Lungenkarzinom bei nie rauchenden Personen betrifft überproportional Frauen. Beides führt dazu, dass Husten und Atemnot bei Frauen später als pulmonal eingeordnet werden.

Und in der Onkologie zeigen sich geschlechtsspezifische Unterschiede in Verträglichkeit und Toxizität von Chemotherapien, die sich mit der Körperoberfläche als Dosierungsgrundlage nur unvollständig erklären lassen. Auch hier ist die Datengrundlage dünner, als die Selbstverständlichkeit der Anwendung vermuten lässt.

Autoimmunität, Schmerz und die Zuschreibungsfrage

Autoimmunerkrankungen betreffen ganz überwiegend Frauen; für die grosse Mehrheit der Entitäten liegt der Frauenanteil bei etwa vier von fünf Betroffenen. Bei mehreren dieser Erkrankungen ist die Diagnoseverzögerung erheblich, weil die Frühsymptome unspezifisch sind: Müdigkeit, Gelenkschmerzen, Konzentrationsstörungen, wechselnde Beschwerden ohne Befund.

Für die Endometriose wird in europäischen Erhebungen regelmässig eine Verzögerung von mehreren Jahren zwischen ersten Symptomen und Diagnose berichtet. Der Mechanismus dahinter ist bemerkenswert simpel: Starke Regelschmerzen gelten kulturell als normal, auch in der Medizin.

Damit ist das Grundmuster benannt, das über die einzelne Diagnose hinausgeht. Werden Beschwerden von Frauen mit unklarem Befund geschildert, wird häufiger zuerst eine psychische Erklärung geprüft und später eine somatische. Bei Männern ist die Reihenfolge tendenziell umgekehrt. Dieses Muster ist in der Schmerzforschung wiederholt beschrieben worden und erklärt einen Teil der Verzögerungen besser als jede Biologie.

Was das für die Arzneimitteltherapie bedeutet

Die pharmakologischen Unterschiede sind konkret und im Alltag relevant.

Frauen haben im Mittel einen höheren Körperfettanteil und ein kleineres Verteilungsvolumen für hydrophile Substanzen, wodurch lipophile Wirkstoffe länger gespeichert und hydrophile höher konzentriert werden. Die glomeruläre Filtrationsrate ist im Mittel tiefer, was renal eliminierte Substanzen betrifft. Bei den Cytochromen bestehen substanzspezifische Unterschiede, mit einer tendenziell höheren CYP3A4-Aktivität bei Frauen und umgekehrten Verhältnissen bei anderen Isoenzymen.

Klinisch bedeutsam ist die kardiale Repolarisation: Frauen haben ein längeres QTc-Intervall und sind in Meldungen zu arzneimittelinduzierten Torsades de pointes deutlich überrepräsentiert. Bei QT-verlängernden Substanzen, und davon liegen in jeder Apotheke reichlich, ist das ein realer Sicherheitsaspekt, insbesondere in Kombination mit Elektrolytstörungen.

Und dann die schlichteste aller Beobachtungen: Die Standarddosis eines Fertigarzneimittels ist meist eine Dosis, keine Dosisspanne. Eine Frau mit 55 Kilogramm und eine Mann mit 95 Kilogramm erhalten dieselbe Tablette. Bei einem Grossteil der Wirkstoffe ist das vertretbar. Bei jenen mit enger therapeutischer Breite ist es eine Annahme, die man kennen sollte.

Der Fall Acetylsalicylsäure

Kein Beispiel zeigt besser, warum gepoolte Evidenz in die Irre führen kann.

In der Women’s Health Study erhielten 39 876 anfangs gesunde Frauen ab 45 Jahren über zehn Jahre 100 mg Acetylsalicylsäure jeden zweiten Tag oder Placebo. Das Ergebnis widersprach dem, was man aus den Männerstudien erwartet hatte: Die Schlaganfallrate sank um rund 17 Prozent, das Herzinfarktrisiko und die kardiovaskuläre Sterblichkeit blieben unbeeinflusst[10]. In der entsprechenden Untersuchung an männlichen Ärzten war es genau umgekehrt gewesen, mit einer Senkung der Infarktrate und ohne Effekt auf den Schlaganfall.

Eine geschlechtsspezifische Metaanalyse über sechs Studien mit 95 456 Personen bestätigte dieses Muster anschliessend[11].

Man muss daraus keine Empfehlung ableiten, denn die Primärprävention mit Acetylsalicylsäure ist inzwischen ohnehin stark eingeschränkt worden. Man sollte daraus eine methodische Lehre ziehen: Hätte man beide Populationen gemeinsam ausgewertet, wäre der gegenläufige Effekt verschwunden und beiden Geschlechtern wäre eine falsche mittlere Wahrheit präsentiert worden.

Antikoagulation und Thrombozytenhemmung

In der Antikoagulation kommen zwei Effekte zusammen, die sich gegenseitig verstärken.

Erstens ist das weibliche Geschlecht beim Vorhofflimmern ein etablierter Risikomodifikator, der in den gängigen Scores abgebildet ist. Zweitens zeigen Registerauswertungen wiederholt, dass Frauen seltener leitliniengerecht antikoaguliert werden und bei den direkten oralen Antikoagulanzien häufiger eine reduzierte Dosis erhalten, ohne dass die formalen Kriterien dafür erfüllt wären. Die naheliegende Erklärung ist eine Kombination aus tieferem Körpergewicht, höherem Alter und der intuitiven, aber unbelegten Annahme, Frauen seien blutungsgefährdeter und bräuchten deshalb generell weniger.

Für die Offizin ergibt sich daraus eine sehr konkrete Prüffrage: Passt die abgegebene Dosis zu Alter, Gewicht und Nierenfunktion, oder wurde sie vorsichtshalber reduziert? Eine ungerechtfertigte Unterdosierung ist keine sichere Variante, sondern erhöht das Schlaganfallrisiko, ohne das Blutungsrisiko relevant zu senken.

Psychopharmaka

Depressionen werden bei Frauen etwa doppelt so häufig diagnostiziert wie bei Männern, und Frauen erhalten entsprechend häufiger Psychopharmaka. Genau in dieser Substanzgruppe sind die pharmakokinetischen Geschlechtsunterschiede besonders gut dokumentiert: Für zahlreiche Antidepressiva und Antipsychotika erreichen Frauen bei gleicher Dosis höhere Plasmaspiegel und weisen längere Eliminationszeiten auf[2].

Praktisch relevant sind vor allem drei Konsequenzen. Erstens die QT-Problematik, die bei Frauen ohnehin stärker ausgeprägt ist und sich mit QT-verlängernden Psychopharmaka addiert. Zweitens die stärkere Prolaktinerhöhung unter bestimmten Antipsychotika mit den entsprechenden Folgen für Zyklus, Libido und Knochendichte. Drittens Nebenwirkungen wie Sedierung, Gewichtszunahme und metabolische Veränderungen, die bei Frauen häufiger zum Therapieabbruch führen und die nicht selten als mangelnde Adhärenz statt als Überexposition gedeutet werden.

Die Frage, ob eine unverträgliche Dosis vielleicht schlicht zu hoch ist, wird zu selten gestellt.

Die Gegenprobe

Ein Text, der nur eine Richtung beschreibt, ist Ideologie und keine Medizin. Deshalb die Gegenprobe, denn geschlechtsspezifische Blindstellen gibt es in beide Richtungen.

Osteoporose gilt als Frauenkrankheit und wird bei Männern deshalb systematisch unterdiagnostiziert und untertherapiert, obwohl die Sterblichkeit nach einer Hüftfraktur bei Männern höher liegt. Depression wird bei Männern seltener erkannt, weil sie sich häufiger als Reizbarkeit, Rückzug, Risikoverhalten oder Substanzkonsum zeigt statt als geäusserte Traurigkeit; gleichzeitig ist die Suizidrate bei Männern deutlich höher. Essstörungen gelten als weiblich, was Betroffene mit männlichem Geschlecht den Zugang zur Diagnose kostet. Und Männer nehmen Vorsorgeangebote insgesamt seltener wahr, was einen Teil ihrer kürzeren Lebenserwartung erklärt.

Geschlechtersensible Medizin heisst also nicht, an Frauen zu denken. Sie heisst, das Geschlecht als Variable mitzuführen, in beide Richtungen.

Was in der Offizin daraus folgt

Vier Dinge sind unmittelbar umsetzbar.

Erstens die Symptomabklärung bei Frauen mittleren und höheren Alters. Anhaltende ungewöhnliche Erschöpfung, Atemnot bei Belastung, Übelkeit mit Kaltschweissigkeit, Kiefer- oder Rückenschmerz ohne muskuloskelettale Erklärung: Diese Kombination gehört nicht in die Selbstmedikation, sondern zur Abklärung. Der Satz, der hilft, lautet nicht «das ist bestimmt der Rücken», sondern «das sollten wir besser abklären».

Zweitens die Risikoeinschätzung bei Diabetes. Eine Frau mit Typ-2-Diabetes ist kardiovaskulär keine Niedrigrisikopatientin, und die Frage nach Statin, Blutdruck und Antikoagulation bei Vorhofflimmern ist bei ihr mindestens so berechtigt wie bei einem gleichaltrigen Mann.

Drittens die Arzneimittelsicherheit. Bei neu aufgetretenen unerwünschten Wirkungen bei Frauen lohnt der Gedanke an Überexposition, insbesondere bei niedrigem Körpergewicht, eingeschränkter Nierenfunktion und Substanzen mit enger therapeutischer Breite. Und Meldungen an Swissmedic sind hier besonders wertvoll, weil die Datengrundlage genau dort dünn ist.

Viertens die Gesprächsführung. Wer eine Beschwerde einer Frau zum dritten Mal hört und beim dritten Mal dieselbe Bagatellisierung anbietet, verlängert genau jene Verzögerung, um die es in diesem Text geht.

Was bleibt

Die medizinische Evidenz wird geschlechtergerechter, aber langsam. Der Anteil von Frauen in klinischen Studien ist gestiegen; die getrennte Auswertung nach Geschlecht ist es weit weniger. Viele neuere Arbeiten schliessen beide Geschlechter ein und analysieren die Daten anschliessend gepoolt, was den Unterschied wieder unsichtbar macht.

Bis sich das ändert, gilt eine Zwischenlösung, die weniger Anspruch hat und mehr bewirkt als jede Kampagne: die Frage im Kopf zu behalten, ob eine Studie, aus der eine Empfehlung stammt, überhaupt Frauen in relevanter Zahl eingeschlossen hat.

Meistens lautet die Antwort: teilweise. Das ist kein Grund, Therapien zu misstrauen. Es ist ein Grund, genauer hinzusehen.